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河南医学研究，河南医学研究杂志
来源：【大河健康报】
近年来，car-t细胞疗法受到广泛重视。在治疗血液系统肿瘤，尤其是淋巴瘤中有着突破性进展。
河南省肿瘤医院在全省率先开展淋巴瘤的car-t治疗，应用该疗法治疗了数百位患者，取得了很好的疗效。
近期，血液科周可树医师团队完成了河南省肿瘤医院首例上市后car-t细胞治疗，并获得成功。这背后有着怎样的故事？今天，我们一起走进王女士的就医经历。
辗转就医身陷“无药可救”困境
2021年6月，51岁的王女士，体检发现腹腔肿块，在当地医院按结核治疗，但肿块越来越大，甚至突出到腰部，引起越发严重的腰疼和腿疼。王女士的家人不放心，带她到北京进一步检查，经穿刺活检，确诊为弥漫大b细胞淋巴瘤。患者从此辗转于北京多家医院，但治疗不见起色，病情越来越重，“能用的治疗方法都用过，已经‘无药可救’了。”王女士近乎绝望。
经过多方打听，2022年3月底，王女士找到了河南省肿瘤医院血液科副主任、主任医师周可树。
“当时她是坐着轮椅来的。腰部肉眼可见‘ 馒头’大的肿块，腰腿剧烈疼痛，每天必须多次用止疼药才能控制，睡觉只能侧卧。”回忆起第一次见到王女士的情形，周可树印象深刻。
周可树全面询问了患者的病史，并仔细查看了患者相关检查资料。“大部分弥漫大b细胞淋巴瘤患者，对治疗比较敏感。没有高危因素的患者，通常可以通过常规的免疫化疗获得治愈。但王女士具有多种预后不良因素，对于化疗以及一些新药治疗疗效都非常差，是一个高危的、原发难治的患者。如果继续采用化疗或者移植等传统治疗方法，王女士的未来只能是一条不归路。只有应用创新的治疗手段，才能为患者争取长期生存的机会。”
周可树依据国内外的指南推荐，结合自身丰富的临床经验，建议王女士选择cd19 car-t治疗。对王女士来说，这是最有效甚至有可能获得治愈的首选治疗方法。
巧用“活药”多方努力促新生
car-t细胞是一种神奇的“活的药物”，它的全称为嵌合抗原受体t细胞。目前上市的car-t细胞药物，就是采集患者自身的正常t淋巴细胞，在体外进行基因改造，给t细胞装上一种嵌合抗原受体(car)，该受体能够在特异识别肿瘤细胞表面抗原的同时，激活t细胞并杀死肿瘤细胞。
周可树说，如果t细胞是一支“普通军队”，那么car-t细胞就是一支拥有“gps导航”的“特种部队”，它们不仅能在患者体内扩增，还能够精准定位到“敌军”，即肿瘤细胞，并将其歼灭，实现对肿瘤的精准靶向治疗。
car-t治疗的先决条件是肿瘤细胞表面具有表达或高表达的特异性抗原，而这种抗原在其它正常细胞和组织上不表达（或者表达非常低）。cd19正是这样一种理想的治疗靶点，它表达于几乎所有的b细胞肿瘤表面，而在正常细胞和组织不表达或者很少表达。cd-19 car-t作为应用最广泛的car-t治疗，在我国已经有两款产品作为新药获批上市，用于复发难治大b细胞淋巴瘤的治疗。
car-t细胞能在患者体内进行扩增，并在相当长的一段时间内持续对肿瘤细胞进行杀灭，从而达到很好的治疗效果。car-t治疗是淋巴瘤等血液肿瘤治疗的重大突破，也是未来最有希望治愈肿瘤的手段。
经过反复考虑，王女士一家接受了该治疗方案，并最终选择了国内首个获批上市的复星凯特公司的cd19 car-t产品。由此，王女士成为河南省肿瘤医院首例接受上市后car-t治疗的患者。
此项治疗需要先从上海运送冷包至郑州，把从患者身上采集的淋巴细胞送回上海进行car-t细胞制备。然后，再将制备好的car-t细胞运回郑州，回输到患者体内。整个治疗过程中，需要郑州与上海之间物流畅通。
但此时，上海疫情爆发，形势极为严峻。一边是急需救治的患者，一边是封控严格的上海，怎么办？
周可树和复星公司反复沟通后决定：在严格做好防疫的前提下，克服一切困难，救人！
4月7日，一辆带有特殊通行证的运输车，携带冷包从上海出发，克服重重困难，最终抵达郑州。
对冷包进行再次消杀，并顺利完成淋巴细胞采集
医院相关部门全力配合，开通绿色通道。经历一道道关卡、一层层把控、一次次叮嘱、一遍遍消杀，承载着患者生命希望的冷包终于送到了采集室，并顺利完成了淋巴细胞的采集。
与此同时，周可树团队全力控制王女士的病情，为她能够顺利接受car-t治疗争取时间、创造条件。王女士肿瘤很大，状态很差，周可树巧妙地为王女士选择了小分子靶向药物btk抑制剂作为桥接治疗。btk抑制剂安全高效，不仅有可能使患者肿瘤缩小，同时已有证据表明有可能增加下一步car-t治疗的疗效，减轻不良反应。王女士在周可树团队的精心治疗下，身体状况越来越好，一切都为car-t回输准备着。
car-t细胞顺利回输
4月30日，上海疫情依然严峻，经过与冷包运送时同样严格的运输流程后，为王女士“量身定制”的car-t细胞终于回输到了她的体内。
这种“活的药物”开始在患者体内扩增、识别并不断杀伤肿瘤细胞，同时，患者也将面临各种不良反应的风险，又是一场严峻的考验。
周可树（右一）密切关注患者病情
在周可树团队的严密监护下，医护人员随时观察王女士的病情变化，凭借丰富的car-t治疗经验，及时处理了患者car-t回输后的细胞因子风暴带来的发热、神经毒性等不良反应。
car-t细胞回输后，王女士腰部可见的肿块快速缩小，腰腿疼痛逐步减轻。“感觉肿瘤已经离我远去，又获得了一次新生。”5月14日，car-t回输后两周，王女士顺利出院。
car-t治疗前（左图）、治疗后1个月（右图）pet-ct整体对比
car-t治疗前（左图）、治疗后1个月（右图）pet-ct局部对比
回输后1个月返院复查显示：患者腹腔和腰部的肿块比治疗前缩小了近90%，淋巴瘤得到了很好的控制，患者生活恢复正常。经检测，car-t细胞还在王女士体内持续发挥着作用，疾病正趋向于完全缓解！
探索创新造福更多患者
“王女士的治疗过程非常平稳，医生心怀大爱，时刻把患者利益放在首位，以自身驾轻就熟的专业技术，让患者疾病迅速获得缓解、顺利出院。面对上海严峻的疫情，周可树团队从患者利益出发，克服重重困难，治疗才得以顺利完成。”河南省肿瘤医院血液科主任、主任医师魏旭东说，“在这里要强调的是，car-t治疗取得疗效的病例主要集中在急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液肿瘤，对于实体肿瘤的car-t治疗正在临床研究中。”
开展car-t治疗，对技术和专业水平要求很高，必须在有条件的医院和科室进行。早在2012年，河南省肿瘤医院整合血液科、免疫治疗科、中心实验室、检验科等部室的资源，建立了包括car-t细胞制备、生物活性检测和临床安全性评估平台，开展car-t细胞治疗的基础和临床应用研究。
2016年以来，血液科等相关科室开展了car-t细胞治疗血液肿瘤的创新技术的探索和应用，目前已经有数百例血液肿瘤患者在血液科入组car-t相关的临床试验并获得了很好的疗效。
其中，周可树主任团队已成功应用car-t细胞治疗了大量血液肿瘤尤其是淋巴瘤患者。越来越多的患者不远千里万里慕名来此求医，像王女士这样获得成功治疗的例子数不胜数。她作为pi（主要研究者）承担了多项car-t治疗淋巴瘤的关键注册研究，具有极其丰富的car-t治疗的经验。周可树多次受邀参加国家级平台学术研讨，作为全国26位car-t治疗临床技术与能力建设组-临床诊疗专家之一，曾受邀参加国家血液系统疾病临床医学研究中心主办的“首届细胞治疗产品临床风险与质量控制研讨会”，并参与制定car-t细胞治疗规范。
从最初研究者发起的临床试验，到注册研究，再到新药上市，正是有像周可树医师团队这样的先行者，和血液科众多医者，坚实地走出了一条条为血液肿瘤患者点亮新生希望的道路。
未来，河南省肿瘤医院将把car-t治疗等先进的治疗手段更好地应用于临床，不断提高患者的疗效，改善患者的预后甚至达到治愈，持续造福淋巴瘤等血液肿瘤患者。
来源：河南省肿瘤医院
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