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随着我国老龄化进程的持续加深，ad所导致的不可逆脑损伤正严重危害人类健康。2019年《柳叶刀》的论文显示，阿尔兹海默症已一跃成为我国人群第五大死因[1]。此外，我国60岁及以上人口阿尔兹海默症患病率高达3.7%，患者接近1000万[2]。

阿尔兹海默症是一种神经退行性变疾病，自1910年爱罗斯·阿尔兹海默医生首次发现以来，我们对阿尔兹海默症的病因、诊断、治疗已有百年的探索。然而，确诊率仍逐年上升，药物临床研发也频繁受挫。

随着口腔-肠道微生物的提出，我们愈发认识到，全身系统是有机联系的一个整体，而关于口腔致病菌与阿尔兹海默症之间的关系我们确是知之甚少，从口腔出发，或许我们能打开ad研究的另一扇窗。

近日，中兰开夏大学牙科学院（uclan）的研究人员在journal of alzheimer’s disease杂志上首先报告了牙龈疾病与ad之间的联系，并就牙龈卟啉单胞菌与ad患者大脑中两个重要的病理病变——β淀粉样蛋白斑块（aβ）和tao蛋白过度磷酸化引起的神经原纤维缠结的相互作用提出了新的发现。

doi: 10.3233/jad-220486

牙龈卟啉单胞菌是一种革兰氏阴性细菌，被认为是牙周病的主要致病菌，它能够产生多种毒力因子和细胞外蛋白酶，如脂多糖（lps）、菌毛和牙龈蛋白酶，破坏牙齿周围结构，最终导致牙齿缺失。此外，牙龈卟啉单胞菌释放的细胞因子还可以随血液循环到达全身，引起心血管疾病、胰岛素抵抗等多种全身性疾病。

那么，ad发生和牙龈卟啉单胞菌又存在什么样的关系呢？

研究显示，ad患者大脑中lps和牙龈蛋白酶明显升高，并且部分脂多糖以外膜囊泡的形式存在，携带部分牙龈蛋白酶和较弱的毒力因子。当口腔感染牙龈卟啉单胞菌时，大脑也会出现与ad相关的神经病理学改变。

那么，牙龈卟啉单胞菌释放的毒力因子和胞外蛋白酶是如何引起aβ和神经原纤维缠结呢？

抗菌肽保护假说指出，aβ在ad患者大脑中的释放和沉积是初始微生物感染的结果。也有证据表明，aβ是针对病原体产生的一系列抗微生物肽之一。

研究显示，牙龈卟啉单胞来源的条件培养基含有多种促炎因子。单独牙龈卟啉单胞菌来源的条件培养基或者其与促炎因子il-6, il-1β, tnfα等的混合培养基均可以有效清除aβ前体蛋白进而释放aβ40 和aβ42。因此，牙龈卟啉单胞菌的毒力因子可能作为免疫系统的抗原触发aβ的释放，最终沉积为淀粉样斑块，促进阿尔兹海默症病程。

加入牙龈卟啉单胞菌条件培养基及促炎因子aβ40 和aβ42含量的变化

tao蛋白是一种微管蛋白，主要是维持轴突微管的稳定性。研究表明，磷酸化的tao肽a在水溶液中以β片状结构存在，具有一定的抗菌性，可显著抑制牙龈卟啉单胞菌活性。这可能与磷酸化的tao蛋白ph值下降，而牙龈卟啉单胞菌对ph值敏感，仅在6.5-7.0适合生存。

磷酸化tao蛋白具有显著的抗菌性能

然而，过度磷酸化会导致tao蛋白从微管解离，游离的tao 蛋白具有毒力，并且难以溶解。而其特定结合的微管结构域塌陷，进而破坏神经元细胞骨架，降低神经原运输系统能力。神经元胞体中的游离 tau蛋白可以转化形成成对螺旋丝或直丝，进而形成神经纤维缠结。

研究者对7种非磷酸化tao蛋白和3种磷酸化tao蛋白进行了透射电镜分析。研究发现，非磷酸化肽 b 的二级和三级结构表现出较少的螺旋扭曲，而肽 c 在其磷酸化后沿整个纤维长度显示出明显更多的螺旋扭曲，在三级结构上易于自我聚集以及形成成对螺旋纤丝。而成对螺旋纤丝的进一步聚集，将导致神经纤维缠结的形成，进而导致ad。

磷酸化的肽c显示出更多的螺旋扭曲

综上，牙龈疾病与阿尔海默症有着密不可分的联系。口腔感染致病菌后，可使患者易感阿尔兹海默症，因此，良好的口腔卫生管理将有利于预防阿尔兹海默症的发生。

除了减少吸烟、饮酒等，或许在未来的世界阿尔兹海默月主题中，口腔卫生管理也将成为一项有效的预防措施。

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